每經(jīng)記者｜高涵    每經(jīng)編輯｜程鵬    

當(dāng)?shù)貢r間9月8日，據(jù)《自然》新聞（Nature News）報道，67歲的美國男子蒂姆·安德魯斯（Tim Andrews）在接受基因編輯豬腎臟移植后，至今已存活接近8個月。這是豬器官在活體人體內(nèi)存活時間最長的案例，也是異種器官移植成功的里程碑式案例。

安德魯斯移植手術(shù)的主刀醫(yī)生、美國麻省總醫(yī)院萊格雷塔臨床移植耐受中心移植外科主任Tatsuo Kawai在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者（以下簡稱每經(jīng)記者）采訪時指出，術(shù)后六個月對患者和器官存活來說至關(guān)重要?！肮芾硪后w平衡、免疫抑制劑劑量、血壓、蛋白尿等問題比人與人之間的移植更困難?！?/span>

安德魯斯移植的基因編輯豬腎臟由E創(chuàng)世紀（eGenesis）公司開發(fā)提供。近日，該公司表示已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準，可以在33名50歲及以上終末期腎病患者中進行基因編輯豬腎移植試驗。

Tatsuo Kawai表示，盡管還有許多障礙需要克服，但他堅信豬腎移植將在五年內(nèi)成為一項常規(guī)手術(shù)。

?Tatsuo Kawai 圖片來源：美國麻省總醫(yī)院官網(wǎng)

“豬腎移植活近8個月”刷新紀錄 主刀醫(yī)生：五年內(nèi)或成常規(guī)手術(shù)

安德魯斯是美國第4位接受基因編輯豬腎移植的活體患者，移植后至今已存活接近8個月。在今年1月25日接受異種器官移植手術(shù)前，他確診患有終末期腎病，已接受透析兩年多，且有嚴重的并發(fā)癥包括心臟病。而他的O型血讓他需要等待5～10年的時間，才有可能獲得器官捐贈。美國麻省總醫(yī)院將一個經(jīng)過基因編輯的豬腎（包含69個基因組編輯）成功移植到他的體內(nèi)，手術(shù)十分成功。

該手術(shù)的主刀醫(yī)生是麻省總醫(yī)院萊格雷塔臨床移植耐受中心移植外科主任Tatsuo Kawai。他告訴每經(jīng)記者，69處基因組編輯中，有59處是為了滅活豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV），以增加安全性。另外10處主要編輯包括消除了3種聚糖抗原以防止超急性免疫排斥，以及添加7種人類基因，以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、減少炎癥、改善凝血兼容性和調(diào)節(jié)補體活化。

Tatsuo Kawai進一步解釋道，這7種人類基因旨在替代對與人類兼容性至關(guān)重要的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。這些基因包括兩種調(diào)節(jié)補體激活的蛋白質(zhì)、兩種調(diào)節(jié)凝血的蛋白質(zhì)、兩種調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的蛋白質(zhì)，以及一種抑制巨噬細胞活性的蛋白質(zhì)。“但是，目前針對哪些特定的人類蛋白質(zhì)對于成功的異種移植是真正必需的，仍有爭議。”

該手術(shù)是FDA授權(quán)的一項擴展獲取研究的一部分，包括三名患者。自從接受腎臟移植后，安德魯斯不再需要透析，正在接受獨特的免疫抑制方案治療。

除了安德魯斯之外，另一名參與該研究的患者是比爾·斯圖爾特（Bill Stewart），現(xiàn)年54歲，他在6月14日接受了異種豬腎移植手術(shù)。到9月14日，他將憑借基因編輯豬腎存活三個月。

如今，安德魯斯和斯圖爾特都存活了這么長時間，表明異種移植技術(shù)改善方面取得了很大進展。20世紀60年代至90年代，接受豬和黑猩猩等動物器官移植的人的存活時間從4分鐘到70天不等。

Tatsuo Kawai告訴每經(jīng)記者，他堅信這（豬腎移植）將在五年內(nèi)成為一項常規(guī)的移植手術(shù)，“盡管我們還有許多障礙需要克服。我們?nèi)匀徊恢滥男┗蚓庉媽Τ晒Φ漠惙N移植至關(guān)重要。我們正在臨床前研究中繼續(xù)測試各種基因編輯組合，以確定最佳的基因編輯方案。”

安德魯斯 圖片來源：美國麻省總醫(yī)院官網(wǎng)

另一患者移植4個月后出現(xiàn)排異反應(yīng) 專家獨家揭秘“關(guān)鍵差異”

2024年3月，62歲的美國公民理查德·斯勒曼（Richard Slayman）接受了全球首例接受豬腎臟移植。5月，斯勒曼去世，距離手術(shù)不到2個月。

Tatsuo Kawai向每經(jīng)記者指出，術(shù)后六個月對患者和器官存活來說至關(guān)重要?！?/span>管理液體平衡、免疫抑制劑劑量、血壓、蛋白尿等問題比人與人之間的移植更困難?！?/span>

澳大利亞悉尼大學(xué)的移植外科醫(yī)生韋恩·霍桑（Wayne Hawthorne）也表示，存活超6個月是了不起的壯舉，因為術(shù)后前6個月是風(fēng)險最高的時期，其間如果免疫系統(tǒng)攻擊移植器官，患者可能出現(xiàn)貧血、移植排斥反應(yīng)等并發(fā)癥。而存活時間達到12個月將是另一個里程碑。

在安德魯斯之前，基因編輯豬腎移植患者中存活時間最長的是53歲的美國女性托瓦娜·魯尼。她自2016年底開始透析，2017年進入腎移植等待名單。但由于其血液中抗體水平異常高，極易引發(fā)排異反應(yīng)，難以找到匹配腎源。在近八年的等待中，她最終失去了所有能用于透析的血管。

鑒于以上情況，魯尼獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的“同情使用”（該計劃允許在患者患有危及生命的疾病時，在臨床試驗之外使用研究性醫(yī)療產(chǎn)品）許可，2024年11月25日，朗格尼健康中心的外科醫(yī)生進行了7個小時的手術(shù)，在她體內(nèi)植入一個經(jīng)過基因編輯的豬腎臟。然而，在堅持了4個月零9天后，由于出現(xiàn)排斥反應(yīng)，她不得不摘除了移植器官。

對此，Tatsuo Kawai告訴每經(jīng)記者，豬腎通過刪除三種異種抗原并加入幾種人類基因，結(jié)合基于抗人CD154單克隆抗體的免疫抑制方案，可以在非人靈長類動物身上存活超過兩年。“在魯尼的案例中沒有使用共刺激阻斷劑（如抗CD154或抗CD40抗體）。而在非人靈長類研究中，事實證明，僅靠常規(guī)的免疫抑制不足以實現(xiàn)異種移植物的長期存活。”

異種移植下一個突破可能是心臟

器官短缺是全球醫(yī)學(xué)界的一大難題。據(jù)非營利組織“器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)組織”統(tǒng)計，在美國，超過10萬人正在等待器官移植，平均每天有17人在等待中去世。為了解決人類器官的嚴重短缺，醫(yī)學(xué)界將目光投向了動物。異種器官移植被視為未來最有可能的解決方案之一。開創(chuàng)人與人之間心臟移植先河的外科醫(yī)生諾曼·沙姆韋曾說過：“異種移植是未來，而且永遠都是?！?/span>

圖片來源：美國麻省總醫(yī)院官網(wǎng)

早在20世紀60年代，科學(xué)家就嘗試用黑猩猩和狒狒等靈長類動物的腎臟和肝臟進行人體移植。然而，嚴重的免疫排異導(dǎo)致受移植者術(shù)后存活時間非常短。這些早期的嘗試讓醫(yī)學(xué)界清楚地認識到，免疫排異是異種器官移植最大的技術(shù)障礙。

“人類器官移植技術(shù)最初起步時成效甚微——20世紀80年代初，其成功率尚不足50%。過去四十年間，該領(lǐng)域的先驅(qū)者們?nèi)〉昧朔欠餐黄疲瑢⒊晒β侍嵘?5%以上。”Tatsuo Kawai說道。

他還向每經(jīng)記者透露，“我們在同種異體（人與人之間）移植中，通過結(jié)合供體骨髓細胞移植，已成功實現(xiàn)停用免疫抑制劑。然而，將這種方法應(yīng)用于異種移植仍然面臨挑戰(zhàn)。不過，我們已在非人靈長類動物身上嘗試胸腺-腎臟聯(lián)合移植，誘導(dǎo)免疫耐受等新的移植方案。”

除腎臟移植外，Tatsuo Kawai的研究也涉及其他器官。他告訴每經(jīng)記者，心臟可能是下一個實現(xiàn)突破的器官。“然而，接受這類移植的患者病情通常更危重，且技術(shù)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用面臨更大困難。而肝臟和肺的移植目前仍難以實現(xiàn)長期存活，要取得突破仍需更多臨床前研究?！?/span>

記者|高涵

編輯|程鵬?王嘉琦?杜波

校對|何小桃

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